Tuesday Nov 30, 2021

谈谈麻醉医生用的「小牛奶」异丙酚

梁庆伟,解放军306医院,麻醉科

异丙酚(Propofol)是一种新型快速短效的静脉麻醉药,其临床特点是起效快、持续时间短、甦醒迅速而平稳,不良反应少。

异丙酚是一种乳白色的液体,因为外观酷似牛奶,因此常被麻醉医生及外科医生称为「小牛奶」。异丙酚是临床上应用最广泛的麻醉剂之一,用于静脉全身麻醉的诱导和维持。由于它的麻醉效应起效非常快,麻醉持续时间非常短暂,又经常用于人工流产、胃肠镜检查等短小手术,病人在接受检查时呈麻醉睡眠状态,没有痛苦,又能够在检查结束时迅速甦醒,并且没有所谓的醉酒感,因此非常受欢迎。一般而言,在医院里只有麻醉医生才能接触到和使用异丙酚。它是一种严格控制的麻醉药品,管理非常严格,除麻醉外仅仅在重症监护病房给躁动的病人可以使用低剂量的异丙酚,以起到镇静催眠的作用。

由于异丙酚在麻醉剂量时可以抑制唿吸和循环,严重时会造成窒息和血压下降,心跳减慢,危及生命,所以在应用时必须严格监护病人的唿吸、血压、脉搏等指标,同时给予吸氧及准备好急救复甦的各项条件和措施,这些措施都由麻醉医生及重症监护医生严格执行。

用麻醉药镇静催眠很危险

解决失眠焦虑等症状,通常是使用安定类的镇静催眠药,而不使用异丙酚这样的强效麻醉剂,也不能把异丙酚当做镇静剂带回家使用。除非在极个别的情况下,比如应用一般镇静催眠药无效的顽固性失眠,强烈的焦虑甚至躁狂,则有可能需要病人在家中使用异丙酚催眠麻醉,但必须要有监护、吸氧、急救复甦设备和在专业麻醉医生的密切监护下才能在家里使用异丙酚。

自上世纪80年代中期相继通过英美等国的临床实验以来,该药物已广泛用于临床各科麻醉及重症病人的镇静。本文将就近年来异丙酚在静脉麻醉方面的研究概况综述如下:

一、异丙酚药剂学的改变

异丙酚作为一种高脂溶性的药物,其临床制剂先后经历了早期的聚氧乙基蓖麻油溶液,避免聚氧乙基蓖麻油所致过敏反应而应用10%大豆油和2.25%甘油以及1.2%纯化卵磷脂混合而成的乳剂和为防止细菌生长而加入EDTA的乳剂三次主要的改变。这些剂型的改变使得异丙酚逐渐成为临床麻醉常用药物,但是能否通过剂型的改变来影响异丙酚的药代动力学和药效动力学,能否克服异丙酚长时间大剂量输注或用于某些特殊病人时可能造成的脂代谢紊乱已经逐渐成为学者们关注的重点。

1.药物溶媒的改变

近十年来,随着生物技术的突飞勐进,材料科学尤其是纳米材料的出现为重新改进异丙酚的剂型提供了良好的技术基础。Timothy E. Morey等成功的利用微乳化技术,以环煳精为溶媒,制备了颗粒大小在10~50nm的新型乳剂,该乳剂无色透明,在常温(4~50℃)下性质稳定,并且通过小鼠实验证实了微乳剂与以大豆油为溶媒的商品化脂乳剂具有相近的麻醉特性。Timothy E.

Morey等进一步的通过狗体实验比较了新型的微乳剂和脂乳剂的麻醉特性,对心率、血压等生命体征的影响,发现这两种乳剂均诱导迅速,恢复平稳,麻醉强度相近,对血压和心率的影响没有明显的区别,并认为微乳剂具备应用于临床的可行性。

随后韩国学者Kye-Min Kim等比较了Aquafol(Daewon Pharmaceutical Co., Ltd., Seoul, Korea)和Diprivan(AstraZeneca, London, United Kingdom)这两种分别为微乳剂和脂乳剂的商业化异丙酚制剂(两种制剂的主要区别见表1)在31例健康志愿者体内的药代动力学、药效动力学及安全性。

图2:Aquafol微乳剂结构示意图

脂肪乳剂

微乳剂

表面活化剂用量少

表面活化剂用量高,一般为5%~30%

溶液分散度>0.1μm

溶液分散度0.01~1μm

显微镜观察可见,颗粒不均匀

显微镜观察不可见,颗粒均匀

一般显油色水

在一定范围内可以与油、水均混溶

表1:两种乳剂的区别

该研究显示这两种剂型的异丙酚乳剂在诱导时间、达到血药峰值浓度时间、甦醒时间及安全性方面均没有明显的差异,但是两种剂型在药代动力学上存在着明显的差异。究竟是甚么原因造成了这种差异是一个值得深入探讨的问题。

2.脂代谢问题

异丙酚的溶媒为脂类,必然会引起医生对其是否会影响血脂水平,造成脂代谢障碍的担心。虽有报导只要合理应用,仍不失为一较好的选择,在以小剂量(1~4 ml·kg -1·h -1 )

的速度持续输注48小时的研究中,也并未发现高脂血症和酸中毒;但有研究表明,大剂量长时间输注会增加病人的血清甘油三酯水平,并引起脂类代谢异常。机体在应激状态下可能导致与血脂清除和代谢有关的酶系统的改变,使机体代谢和清除脂肪的能力下降,此时输入异丙酚加重了机体的脂肪负荷和代谢紊乱,可能导致高脂血症。目前虽然不能认为高脂血症完全是由异丙酚所引起,但尽量减少脂类的输入可以减少麻醉医生在这方面的担心。Prins

等对22 例平均年龄10 个月的儿童使用了6 %丙泊酚镇静,平均输注时间为11 h,血清TG 浓度保持正常且没有代谢性酸中毒或其它不良反应。周丽华等亦通过动物实验证实提高异丙酚制剂的浓度时,其麻醉起效时间、各时间点血药浓度及停药后甦醒时间对比差异无显着意义,说明两者的药效学相同,且对心血管系统的反应相似,而2

%异丙酚对血脂的影响小,明显延缓脂代谢紊乱发生的时间。因此,提高异丙酚制剂的浓度可能对于扩大异丙酚的临床适应症,减少脂代谢紊乱的发生具有一定的作用。

虽然上述研究指出通过提高异丙酚浓度达到了减少或延缓脂代谢紊乱的问题,但是并不能完全避免脂代谢紊乱的出现。因此进一步明确造成脂代谢的原因并做出相应改进,方有可能避免脂代谢紊乱的出现。

二、异丙酚TCI中的发展

1. 异丙酚的药理学特性对TCI的影响

二十年来人们对于单次注射和连续输注异丙酚两种不同给药方式的药代动力学进行了较多的研究,通过对以往文献的复习,大多学者均认为就异丙酚本身的特性而言,採用三室动力学模型能够更好的描述其药代动力学特性。随着TCI技术的逐步发展,又提出了时-量相关半衰期(Context-sensitive half

time)的概念,即持续静脉输注某种药物一定时间停药后,血浆或效应部位药物浓度降低50%所需的时间。它是与输注时间相关的半衰期,反映了持续输注时间与药物消除之间的关系。随着静脉持续注药时间的延长,其半衰期也延长。不同药物的持续输注半衰期也是不同的。这对于全凭静脉麻醉(TIVA)的药物选择和预测麻醉恢复时间是非常重要的。异丙酚的时-量相关半衰期小于40分钟,而且应用于镇静和麻醉时,甦醒所需的血药浓度降低一般小于50%,因此是一种适合长时间输注而不影响甦醒的药物。近年来各国学者对异丙酚的药理学特性以及与其他药物的相互作用进行了更加深入的研究。

李玉红等採用Marsh参数研究发现体重影响CL1、CL2、CL3 和V1,年龄影响CL1和V1,对相同体重的老年病人CL1和V1与年龄呈负相关。对国人异丙酚药代动力学参数及其特点的研究过程中,郑宏採用Tackley参数研究得出体重影响V1、CL1,年龄影响K21,当急性超容性血液稀释作为固定效应加入后,增加了性别对参数CL2、K12

的影响。Vuyk等对61~91岁老年人研究发现性别影响V3、CL1、CL2,体重只影响CL1。此外,动物实验研究得出失血性休克导致室间清除率降低,浓度-效应曲线左移,达到BIS 最大效果的50%时异丙酚效应室浓度降低了2.7倍。

在药物相互作用方面,研究发现术前30min内给与咪达唑仑2mg,将减少异丙酚用量的17%,Adanm等认为咪达唑仑对异丙酚的协同作用不是因为对药代动力学的相互影响,而是二者在GABA 受体水平上的相互作用。术前口服氯压定3g/ kg组的异丙酚平均预测血浆靶浓度(3.2g/ml)比安慰剂组(3.6g/ml)减少。

目前的研究认为异丙酚对阿片类药物的代谢有抑制作用,由此增加阿片类药物的血药浓度,同时阿片类药物也通过减少异丙酚的分布和清除而增加异丙酚的血药浓度,二者之间是协同作用。Schraag S、Mustola ST等的研究也证实了使用瑞芬太尼时,可以明显增加异丙酚的血药浓度,但是阿片类药物与异丙酚究竟时协同作用还是增加作用尚有待于进一步的研究。

临床上通常将吸入麻醉药与异丙酚联合使用,一方面可以增强麻醉效果,另一方面还可以减少副作用。早期即有研究发现N2O、氟烷、七氟烷等均可在一定程度增强异丙酚的作用。Harris RS等通过对36例採用七氟烷和异丙酚联合麻醉的病人的观察后发现七氟烷和异丙酚仅仅是一定程度的相加作用,推测可能与两种药物在GABA-A受体上的相互作用所产生。

这些不同的研究分别从性别、年龄、体重以及药物之间的相互作用等方面分别阐述了异丙酚用于临床实践时所面临的问题:首先,就目前的药代模型而言,无论採用的是二室或三室模型,并不能准确说明药物在机体内的药代动力学特征,从而导致药代模型对浓度预测的差异;其次,药代模型是从一组人群中取得的平均值,是对群体的估计,不但会因为研究的群体(如性别、年龄、不同疾病等)的不同而产生误差,即便在该群体内也会因为个体实际对药物代谢参数存在差距,有较大个体差异。临床上常出现病人的一般状况相同,麻醉方法相同,血药浓度相同,但效果相差甚远的情况。用传统药动学、药效学的原理无法解释,这一问题通过药物基因组学的研究可能会得到答案;第三,临床麻醉需要解决的问题是镇静(意识)、镇痛、肌松和抑制不良反射,但是目前没有一种静脉麻醉药可以完成上述全部内容,所以临床上採用多种药物和方法来达到临床麻醉的需求。因此无论採用TIVA或者静吸复合麻醉,由复合用药所带来的药物间相互作用给异丙酚药代动力学所带来的变化以及如何全面理解并最终解决这些变化是需要下一步深入研究的问题。

2. 实时监测指标对异丙酚应用于的影响

靶控输注(Target Controlled

Infusion,TCI)通常又称为目标浓度输注,它是以药代动力学和药效学理论为基础与计算机技术相结合研制出来的一种静脉给药方法。TCI从生物工程角度通常分为开环式和闭环式两种:前者由麻醉医师根据临床的各种要求来调节目标或靶位(血浆或效应部位)的药物浓度,达到控制和维持麻醉在适当的深度,以满足临床需求;后者通过自动反馈来调节目标或靶位(血浆或效应部位)的药物浓度,达到相同的目的,但受制于目前技术的限制,尚不成熟。为了完善目前TCI技术所需的各种指标,各国学者对于如何实时监测血浆药物浓度、能够反应效应室浓度的药效学指标如Bis、EP等进行了大量的研究。

(1)血浆浓度的实时监测

在早期对异丙酚进行药理学研究时,很多学者都发现异丙酚的消除率大于肝脏血流量并因此推测异丙酚可能还存在肝脏以外的代谢途径,比如肺。Harrison GR等通过实验证实了异丙酚的代谢产物确实存在于唿出气中;Grossherr M等则初步验证了唿出气中代谢产物与血浆药物浓度存在一定的相关性。Cyrill

Hornuss等在这些研究的基础上,利用质谱技术和高效液相色谱技术分别实时监测唿气末异丙酚浓度和血浆药物浓度,分析后认为这两组药物浓度具有很好的相关性并据此提出质谱技术可能成为一种无创性的实时监测异丙酚药代动力学指标的方法。但是该研究尚存在着一些不足之处:第一,昂贵的质谱仪必然会增加成本,是否有可能通过其他较为低廉的方法来达到实时监测唿气末异丙酚浓度或者血药浓度的目的;第二,研究中提到在应用七氟烷时,对于不同分子量的异丙酚唿气末浓度的监测存在干扰。那么当应用该技术时,如何解决不同的吸入麻醉药以及其他可通过肺代谢药物对异丙酚唿气末浓度的数值可能会存在的干扰;第三,该研究仅局限于神经外科的病人,对其他不同的疾病以及性别、年龄等因素亦未考虑在内。因此质谱技术能否作为一种实时监测异丙酚血药浓度的方法尚需依赖异丙酚药理学特性的进一步研究。

(2)双频脑电图(BIS)和听觉诱发电位(AEP)与异丙酚效应室浓度

药物入血后不是立即发生作用,需等待药物达到靶部位,如受体、离子通道或酶等,发挥出生物效应,药物进入的这个空间(部位)称为效应室。效应室对研究血药浓度与药物效应关系十分重要。效应室的药物浓度是无法测定的,只能通过BIS、AEP等监测指标来间接的反应效应室浓度。

Puri GD等通过异丙酚比较他们自行设计的以BIS值作为给药依据的闭环麻醉给药系统(Closed-loop anesthesia delivery system, CLADS)和人工给药方式后,发现两种给药方式所产生的麻醉效果相近,说明BIS是一个较好的药效学指标。Gu

Q等通过对30例术后在ICU进行机械通气的病人的研究认为,BIS可以作为一个较好的指标用于预防镇静不足和防止镇静过度。除此之外,目前大多学者均认为BIS是目前商业化麻醉深度监测仪中敏感度和特异度最好的监测仪之一,可测定麻醉中的催眠部分,对几种临床目标和几种麻醉药具有很好的敏感性和特异性,尤其是应用与异丙酚产生的催眠状态。但是BIS在不同病人、不同刺激等情况下,BIS值对应的麻醉深度并不统一,而且应用中很容易受到手术室内其他的电器干扰,如何解决这些问题还需要更加广泛和深入的研究。

AEP即听觉诱发电位(auditory evoked potentials)是指通过声响的刺激,用头皮电极记录到的一系列不同潜伏期的波形,表示刺激通过脑干听觉通路到达皮层的传递过程。现有研究已证实AEP与多种吸入和静脉麻醉药均存在剂量相关的影响——随麻醉药剂量或浓度的增加,AEP的潜伏期延长、波幅下降。Yang HB等为比较BIS和AEP的差异,选择了40例ASA

I-II级的病人,採用异氟烷联合异丙酚麻醉,同时测量BIS和AEP的值。该研究认为对于採用异氟烷联合异丙酚麻醉的病人而言,两者均是较好的麻醉深度监测指标,但是对于气管插管的刺激而言,AEP优于BIS,同时也指出二者均不能用于预测由外科切皮刺激和探查时的刺激所产生的心血管反应。

综上所述,TCI系统发展的最终目标应象吸入麻醉药的蒸发器一样,达到与吸入麻醉药相似的目的。虽然目前对异丙酚药代动力学和药效动力学的预测能力可基本用于临床,但是明显受到生物学可变性的限制,只有将病人的特定共变量(例如年龄、体重、性别、心输出量, 甚至药物基因学)与药代动力学模型相结合,TCI

系统才会降低生物学的可变性,更好地预测个体化药物剂量。麻醉医师应用TCI如同转动挥发器那样方便的控制静脉麻醉,并可将麻醉诱导与维持连续进行,屏幕可显示血药浓度、药效监测指标、效应室药物浓度、给药时间、给药速度、给药(累积)剂量等,并可限制最高血药浓度。

三、异丙酚对机体的影响和异丙酚输注综合症(Propofol Infusion Syndrome,PRIS)

1. 异丙酚对机体的影响

(1)异丙酚对循环系统的影响

异丙酚对心血管系统的抑制作用主要表现为心肌收缩率下降,动脉血压下降,外周血管阻力下降,左室充盈压及心输出量下降,表现为:①异丙酚可抑制胞膜L-型钙离子通道,阻止钙内流及钙从肌浆网释放,使细胞内钙浓度下降,从而抑制心肌兴奋收缩藕联,引起收缩力下降及血管扩张;②分子水平的研究发现异丙酚促进NO、PGI2的释放、抑制ET、TXA2的释放,NO/ET、PGI2/TXA2的平衡改变与其时间剂量依赖性的心血管抑制作用有关;③Caliskan

E等通过对体外人脐带血管的研究发现,异丙酚对KCl引起的脐带血管平滑肌的收缩为剂量依赖型抑制,认为异丙酚可以降低外周血管的阻力;④Chen WH等通过对离体兔心的研究亦证实异丙酚对左心室压、左心室收缩性以及心率均呈剂量依赖性抑制。

(2)异丙酚的脑保护作用

早期的研究显示异丙酚可以降低脑代谢率、脑血流和颅内压,因此很多学者认为对于神经外科手术而言,异丙酚是一种比较理想的麻醉药物。实验室研究提示异丙酚对于缺血性损伤的脑组织可能具有保护作用。Young等比较过分别用异氟烷和异丙酚麻醉的小鼠,发现后者的缺血后的脑梗塞范围明显小于异氟烷。Pittman等在比较了具有神经保护作用的戊巴比妥类药和异丙酚麻醉后小鼠的组织学结果后亦认为后者可能具有与戊巴比妥类相似的脑保护作用。Ito等通过制备的沙鼠前脑缺血模型发现,应用异丙酚后沙鼠的海马CA1区和顶叶皮层的损伤明显减轻。

Wilson等认为与异丙酚的脑保护作用与其能够清除自由基,并防止脂质过氧化有关。Yamaguchi等亦通过对沙鼠短暂性前脑缺血模型的研究发现异丙酚通过预防脂质过氧化在一定程度上减少了迟发性神经元死亡。Sitar等指出异丙酚可以预防和逆转过氧化引起的兴奋性胺基酸摄取(如谷氨酸转运)的抑制。这些研究结果提示异丙酚的脑保护作用可能是由于其对缺血和再灌注期间所产生的活性氧族的清除有关。Ito等发现GABA的拮抗剂——荷包牡丹硷可以显着影响异丙酚对沙鼠前脑缺血模型的神经保护作用,指出GABA受体的活性对异丙酚的神经保护作用有一定的影响。

Bayona等发现在由内皮素引起的纹状体缺血模型中,输注异丙酚三天后梗塞区域与对照组相比明显减少,缺血发生后三周的组织学检查却没有明显的区别。在这点上,异丙酚在神经保护的有效性上可能与异氟烷相似,即在局部缺血发生后只能延缓而不能防止梗塞的发生。Engelhard等则构建了一个半脑缺血合併失血性低血压的动物模型来研究异丙酚对神经损伤的影响,该研究认为较之N2O-芬太尼而言,异丙酚对于轻度缺血性损伤具有脑保护作用,但是对中度和重度的缺血可能没有太大作用。

2. 异丙酚输注综合症(Propofol Infusion Syndrome,PRIS)

PRIS 最早发现于小儿病人,在成人中也见有报导。目前,尚无PRIS 的严格统一定义,一般认为,这是一组发生于长时间( > 48 h),大剂量( > 5 mg·kg- 1·h – 1) 输注异丙酚以后出现的罕见而致命的临床综合征,以高脂血症、横纹肌溶解、严重的代谢性酸中毒、肾功能衰竭和严重的心力衰竭等为主要临床特征。

PRIS的发病机制目前还不清楚,目前认为可能与异丙酚对心血管的抑制作用、异丙酚对线粒体唿吸链的影响以及异丙酚对脂类代谢的影响有关,但是对PRIS发病机制的研究不应只是停留异丙酚本身对于机体的影响,因为从十年来文献报告的14例成人PRIS中不难发现这些病例基本是急性神经系统疾病或者是伴有严重感染甚至是败血症的急性炎症病人。在这些病人中,不但应用了异丙酚,同时均有过使用儿茶酚胺和/或糖皮质激素类药物的历史,因此近年来各国学者不仅从亚细胞水平对PRIS的机制进行了阐述,同时对大剂量应用异丙酚、儿茶酚胺和糖皮质激素

以及中枢神经系统疾病在PRIS的发病机制中所起的作用也进行了一定的研究。

(1)PRIS发病机制亚细胞水平的研究

在动物研究中,异丙酚可阻碍线粒体的氧化磷酸化与能量生成、抑制氧利用、妨碍线粒体电子传递链的电子流动、降低β-肾上腺素能受体的活性,并且直接作用于钙通道蛋白从而抑制心肌收缩、降低心脏功能。这些机制都可能会导致危重病病人心血管系统对儿茶酚胺的反应性不佳和对正性肌力药物的需求增多。在应激或危重病的情况下,儿茶酚胺介导的脂肪组织分解后产生的游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)

是心肌和骨骼肌最重要的能量代谢底物。线粒体内β螺旋氧化是产生可传递给唿吸链的电子的关键步骤,此环节在FFA能量代谢中起到关键作用,但在PRIS 时此步骤发生异常,任何FFA的利用障碍都会导致不同程度的肌肉溶解。

如左图中所示,(1)异丙酚激活并增加丙二醯辅酶A的活性,而丙二醯辅酶A则能抑制肉毒硷转移酶并最终导致长链FFA无法进入线粒体;(2)异丙酚可以解开耦合在复合体II(Complex II)上的β螺旋氧化-唿吸链,因而使得细胞同样无法利用可以自由进入的线粒体的中链和短链FFA。线粒体产生能量的环节被阻断后使得机体在能量供需环节上失衡,并最终导致心肌和骨骼肌坏死。在PRIS

的小儿和成人中,肌酸激酶和肌钙蛋白I的血浆浓度升高,并且可见肌红蛋白尿。这可认为是异丙酚直接导致肌肉溶解及坏死的证据。除此之外异丙酚介导的线粒体脂肪氧化障碍将最终导致无法利用的FFA蓄集,这可导致心律失常、肌肉收缩障碍并产生临床症状。

Shoichi Uezono等在2005年报告了一例34岁的女性病人,该病人声称输入脂剂会导致其过敏,且确有两次输注脂剂时导致该病人出现类似PRIS中的代谢紊乱、酸中毒等症状,尿检亦显示其醯基肉毒硷异常。因此该作者认为该病人输注脂剂后出现的脂类超载和获得性肉毒硷不足是导致其出现类似PRIS症状的原因,并进一步推测输注异丙酚后,作为其溶媒的脂剂可能也是导致PRIS的原因之一。

(2)儿茶酚胺和糖皮质激素在PRIS中的作用

Myburgh

JA等通过同时输注儿茶酚胺和异丙酚的临床实验发现:在儿茶酚胺显着增加心输出量的同时,动脉血的异丙酚浓度从应用儿茶酚胺前的基础水平成线性下降。当儿茶酚胺和心输出量达到峰值时,异丙酚的血药浓度降至最低并且麻醉作用也最低。此时,为了得到良好的镇静效果,必需进一步增大异丙酚的输注速率。异丙酚的负性肌力作用又反过来增大外源性儿茶酚胺的需求,这就可能形成一个恶性循环,异丙酚和儿茶酚胺互相驱动增加,导致心功能进行性抑制。

同时儿茶酚胺本身对于心肌细胞即存在毒性,当静脉内给予儿茶酚胺时,心电图可有心肌缺血的表现,尚存在一种在解剖病理学中被称为心肌纤维降解(myofibrillar degeneration,MD)的改变。MD的发病机制包括大量去甲肾上腺素释放入心肌中,导致钙通道开放,Ca2+

内流,K+外流。在Ca2+的影响下,肌动蛋白和肌凝蛋白相互作用产生收缩,并且只有在钙通道关闭时才可舒张。如果持续给予大剂量儿茶酚胺,钙通道就无法关闭,并导致肌细胞在极度收缩状态下死亡。MD主要发生在心肌的内膜下层,这可以影响心肌的传导系统并导致心律失常。当出现威胁生命(如哮喘严重发作、烧伤等)的紧急情况时,通常都要使用外源性皮质激素和儿茶酚胺,此时便可导致MD。这种特征性的心肌损伤不仅可由输注儿茶酚胺所致,也可在其他应激模型(烧伤、手术、创伤、胰腺炎、败血症、哮喘)中使用或不使用糖皮质激素时发生。在MD的发病机制中,这些明显不同的病因被一条主线汇总到一起,其本质就是交感神经系统过度活化和继发的内源性儿茶酚胺毒性。

糖皮质激素可导致蛋白溶解,病理学检查表现为肌丝溶解所致的肌肉损伤。De JongheB等认为使用糖皮质激素会导致ICU源性的麻痹性痴呆,但Latronico却认为糖皮质激素在急性肌肉损伤中只是是一个诱发因素,主要因素还是疾病本身的严重程度。

(3)中枢神经系统损伤对PRIS的影响

最近对大鼠的研究表明,其大脑皮层存在一个心脏特异性区域,刺激以后可产生致死性心律失常和MD,临床表现为心律失常、心功能抑制、传导障碍、伴有血浆CK-MB浓度升高的心肌坏死。其作用机制可能是因为交感神经末稍释放大量去甲肾上腺素到心肌内所致。尽管儿茶酚胺和交感神经系统的相互作用仍不清楚,但最近二十年的研究证实,神经末稍释放到淋巴器官和血液循环中的儿茶酚胺,可以影响淋巴细胞的移动、循环和增殖,还可调节细胞因子的产生和各种淋巴细胞的功能。Elenkov等的研究认为在严重损伤和败血症时,儿茶酚胺呈现净免疫抑制(net

immunosuppressive)作用。因此,伴有急性神经系统疾病和过度应激反应的病人,其免疫反应受到抑制并且发生严重感染的可能性增大。此外,内源性儿茶酚胺和糖皮质激素增高以及严重感染导致的併发症,可促发心脏和外周肌肉损伤。

PRIS作为一种死亡率很高的综合症,目前其发病机制并未完全阐明,唯一有效的治疗措施就是血液透析。因此,各国学者大多建议在尽量避免长时间、大剂量输注异丙酚(尤其是小儿、神经性炎症和炎症性病人)的同时,尽量避免单独使用异丙酚作为镇静剂。

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